ホーム
バイオマーカー・トピックス（No13.2008年5月23日）
バイオマーカー・トピックス
NO.13（2008･5･23）
㈱サイリック提供
バイオマーカーの探索・発見・適応への関心が内外で急速に高まってきています。トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス等のポストゲノミクス研究の急速な進歩と実用化、テーラーメイド医療の進展、癌などの各種疾病の早期発見・診断への関心の高まりなどを背景に、それに寄与できるバイオマーカーが注目されてきているからです。
「バイオマーカー・トピックス」は内外で発信される数多くのニュースや雑誌記事、論文などから適宜選んで、その要約やポイントを日本語で紹介するものです。
皆様の研究活動やビジネスに少しでも役立てばと願っています。
なお、翻訳はサイリックが担当しており、専門用語などは的確でない場合もあることをご容赦ください。また長文の場合はサイリックの判断で一部のみを紹介しています。正確なことは直接原典で確認してください。（多田 丞）
＜目次＞
・初期乳癌の術後の治療法選択を最適化する試み【外科学会2008】. 4
・充実腺管型の乳癌に対する術前化学療法の効果予測に3つの免疫組織染色項目が有用【病理学会2008】 5
・癌を理解するには間質を構成する線維芽細胞にも注目を【病理学会2008】. 6
・CEPはベバシズマブのバイオマーカーとして有望【臨床腫瘍学会2008】. 7
・トリプルネガティブ乳癌ではCOX2が高発現の可能性【外科学会2008】. 8
・ニューヨーク植物園の研究者ら、世界中の樹木のDNAデータベースの構築を開始.. 8
（2008年5月1５日）
PSAによる前立腺癌検診が死亡率を半減
前立腺特異抗原（PSA）を用いた前立腺癌検診の普及により、前立腺癌による死亡率が減少するという論文が発表された。これまでPSA検診と死亡率に関する研究成果がなかったことから、PSA検診の有用性を巡って国内外で議論が高まっていた。この論文は、これまでの議論に終止符を打つための有力な論拠となりそうだ。
今回発表されたのは、オーストリアにおけるPSA検診の普及と死亡率を解析したもの。成果はBJU International誌の6月号に掲載された。
オーストリアでは、チロル州のみが1993年より45歳から75歳の男性を対象にPSA検診を無料で提供している。これまでに、同州の住民の約87％が最低でも1回のPSA検診を受けている。チロル州の前立腺癌による死亡率減少効果は毎年7.3％であり、無料検診開始前と比較すると54％もの減少を示した。
一方、チロル州以外の地域でも前立腺癌による死亡率は、年々減少傾向を示しており、その減少は毎年3.2％となっている。また、同じ時期の減少率は29％となっていた。
すなわち、PSA検診の普及により、約2倍の死亡率減少効果が示されたことになる。
（2008年5月16日）
HPV16抗体価が高い口腔咽頭癌は治癒率が高い
（「日経メディカルオンライン」より）
米ミシガン大学総合癌センターなどの研究者たちは、特定のマーカーを指標とすれば、化学療法と放射線治療により治癒が望める口腔咽頭癌の患者を見分けられる可能性を示した。この発見について報告した2本の論文は、Journal of Clinical Oncology誌電子版で2008年5月12日に公表された。同誌掲載は7月1日号になる予定。
これらの研究は口腔咽頭癌のリスク分類を明らかにする試みだ。喫煙率の低下により喫煙が原因の頭頸部腫瘍は減少したが、一方でハイリスクのヒト・パピローマウイルス（HPV）感染に起因する頭頸部腫瘍が増加している。また、治療には強力な化学療法と放射線治療が適用されるが、患者の反応性は個人差が大きい。そこで著者らは、治療によく反応する要因を探るため、バイオマーカーの探索を行った。
66人の進行した口腔咽頭の扁平上皮癌患者（ステージ3または4）を対象に、標準的な化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチンとフルオロウラシルの併用）を1クール行い（導入化学療法）、反応を調べた。
導入化学療法で腫瘍の大きさが当初の1/2未満まで縮小した54人（81％）の患者は化学放射線併用療法群に割り付け、70Gyの放射線治療とシスプラチンまたはカルボプラチンの投与を並行する治療を3クール継続した。組織学的に感受性のある患者にはパクリタキセルの補助療法が追加された。導入化学療法後に腫瘍が1/2以上の大きさを保っていた患者については、外科的切除を行い、その後放射線を照射した。
化学放射線併用療法を受けた患者のうち、49人（92％）が組織学的完全奏効を見た。追跡期間の中央値64.1カ月の時点の分析で、4年全生存率は70.4％、疾病特異的生存率は75.8％だった。62％は癌の再発無しに生存していた。このグループでは47人が臓器を完全に保存できた。
手術を受けたグループでは、生存は11人中4人に留まった。
治療前に生検が行われた42人について、標本を対象に検査を実施。27人（64.3％）でハイリスク型HPV16が陽性だった。陽性者は、より若い患者、男性、非喫煙者に多かった。HPV16の抗体価は、導入化学療法に対する反応率、化学放射線併用療法の奏効率、全生存率、疾患特異的生存率と有意な相関があった。
加えて研究者たちは、上皮成長因子受容体（EGFR）、Bcl-xL、p53といった各種マーカーと、治療に対する反応、生存との関係も調べた。
EGFRの発現は、現在の喫煙、女性、HPV抗体価の減少と相関しており、導入化学療法や化学放射線併用療法に対する反応、全生存率、疾病特異的生存率と負の相関を示した。マーカーの組み合わせでは、HPVの抗体価が低くEGFRが過剰に発現している場合に、全生存率、疾病特異的生存率が最も悪かった。
生検を行った42人中36人はp53がワイルドタイプで、HPV陽性にもかかわらずp53に変異を起こしていたのは1人だけだった。p53の発現レベルが低くBcl-xLの発現レベルが高い腫瘍も全生存率と疾病特異的生存率が悪かった。
研究グループは、「症例数が少ないものの、EGFRが低くHPV抗体価の高い患者が最も治療に反応しやすいと考えられる。それ以外のタイプの患者には、禁煙を含めて別の対策と治療法が必要になりそうだ」と結論している。
（2008年5月19日）
初期乳癌の術後の治療法選択を最適化する試み【外科学会2008】
（「日経メディカルオンライン」より）
国立病院機構九州癌センター乳腺科部長の大野真司氏は、5月15日、長崎市で開催された日本外科学会の国際シンポジウム「乳癌治療におけるControversy」の中で、「化学療法、分子標的薬のControversy」というタイトルで講演を行い、手術後の治療とリスク評価をウェブサイトで試みる「Adjuvant! Online」（https://www.newadjuvant.com）を紹介した。
このサイトでは、癌の術後の治療法の選択について、6から7つの因子を選定することで再発のリスクを算出する。現在は更新作業に入っており利用できないが、患者にどのくらいのリスクがあるかを説明するのに役立つという。大野氏はこのサイトのデータが北米のデータに基づいて作られており、日本の過去のデータを照らし合わせていくことが重要だと指摘した。
乳癌では、転移陰性でホルモン受容体陽性HER2陽性という例や、転移陽性（1～3個）でホルモン受容体陽性HER2陰性という例のような、中等度のリスクの初期乳癌患者の治療の選択が最も議論のあるところで、実際にそうした患者が最も多いと大野氏は話す。現状では、海外のガイドラインで推奨されている治療選択（手術のみ、手術とホルモン療法、手術とホルモン療法と薬物療法）が、必ずしもそのまま選ばれていない。同氏は4つの中等度リスクの症例を「Adjuvant! Online」に当てはめ、10年以内の再発のリスクが手術のみだとどれくらいで、手術とホルモン療法だとどのくらいで、手術とホルモン療法と薬物療法だとどのくらいと具体的に説明し、有用性をデモンストレーションしてみせた。
同氏は次に、遺伝子を用いて分子標的薬も含めた薬物療法まで受ける患者を見分けることが将来的な治療の選択法になると語った。具体的には、有効性が報告されている70遺伝子を使った方法と21個の遺伝子を使う「OncotypeDX」といった製品を紹介。現在、それぞれの有効性を検証するための大規模臨床試験MINDACT試験とTAILORｘ試験が行われていることを説明した。
最後に、わが国でも中等度リスクの患者に対する治療法を検証するための臨床試験であるNSASBC-06が始まっていることを紹介した。NSASBC-06試験はホルモン受容体陽性でN0の閉経後の患者を対象に、まずホルモン療法を6カ月行う。そして、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、安定状態（SD）が得られた患者を、手術後に薬物療法を行ったあとホルモン療法を4.5年行う群と、ホルモン療法を4.5年のみ行う群に無作為に割り付けて評価するものだ。
（2008年5月19日）
充実腺管型の乳癌に対する術前化学療法の効果予測に3つの免疫組織染色項目が有用【病理学会2008】
（「日経メディカルオンライン」より）
乳癌の組織型の1つである充実腺管癌に対する術前化学療法の効果予測に免疫組織学的染色における3項目と乳癌サブタイプ分類が有用である可能性が示された。充実腺管癌に対する臨床的増悪（cPD）、病理学的完全奏功（pCR）を鑑別する因子として有用だという。この結果は、5月15日から開催された第97回日本病理学会総会で癌研究会癌研究所病理部の大迫智氏が発表した。
乳癌患者に術前化学療法を施行した場合、cPDあるいはpCRが得られる割合の高い症例について、その組織型を分析すると3分の2は充実腺管癌であることが知られている。そのため、大迫氏は、cPD症例とpCR症例を詳細に分析することで、充実腺管癌を対象にした術前化学療法でcPDかpCRのどちらかが得られる可能性を予測できる因子が同定できると考えた。乳癌では約8割が浸潤性乳管癌だが、そのうち充実腺管癌はその4分の1を占めると言われている。
そこで、同研究所で生検標本が保管されていた、cPDが得られた充実腺管癌22例、pCRが得られた充実腺管癌17例を対象に有意差検定を行った。
形態（HE染色）は、核グレード（核異型スコア、核分裂スコア）、壊死、Bizarreな細胞、リンパ球浸潤、線維化、浸潤部腺腔形成、化生（扁平上皮、アポクリン、紡錘細胞）について、免疫組織学的にはER、PgR、HER2、CK5/6、EGFR、CAM5.2（CK7/8）、GCDFP-15、乳癌サブタイプ分類（Nielsen's
criteria）はHER2、Luminal、Basal-like、Negativeについて解析を行った。
その結果、cPDが得られた充実腺管癌とpCRが得られた充実腺管癌では、形態的には差が認められなかったが、免疫組織学的にはpCR群にHER2が3+、CAM5.2が3+、GCDFP-15陽性例が有意に多いことが明らかとなった。また、乳癌サブタイプ分類ては、cPD群にbasal-likeサブタイプが、pCR群にHER2サブタイプが多いことが明らかとなった。
大迫氏は、今後、より症例数を重ねることで、これらの因子の有効性についてさらに詳細に検討したいとした。
（2008年5月19日）
癌を理解するには間質を構成する線維芽細胞にも注目を【病理学会2008】
（「日経メディカルオンライン」より）
癌の組織は癌細胞だけでなく線維芽細胞やリンパ球、マクロファージなど間質を構成する間質細胞からなり、むしろ間質細胞が占める割合が高いことが多い。しかも間質細胞の構造や機能の変化は劇的だ。だからこそ癌の病態を理解し治療法を検討するには、間質細胞を理解するための研究も必須だ――国立がんセンター東病院臨床開発センター臨床腫瘍病理部の石井源一郎氏は、5月15日から開催された第97回日本病理学会総会のシンポジウム「がん生物像を規定する微小環境―がん・間質相互作用の新しい捉え方―」で、間質組織の研究の重要性を訴えた。
癌組織内の線維芽細胞は、癌間質組織の主要構成細胞で、非癌部の線維芽細胞とは生物学的特性が異なっていると推測されている。
石井氏は、放射線照射によって骨髄細胞を除去したマウスに、標識した骨髄細胞を移植してさまざまなヒト癌細胞を移植する実験を行った。その結果、マウス内でヒト癌細胞によって形成された癌組織に含まれる線維芽細胞のうち、6割が骨髄由来線維芽細胞であることを確認した。ヒト癌細胞を移植した部位の周辺の線維芽細胞も癌組織には含まれていたが、骨髄から線維芽細胞が大量に動員されたと推測される。また、移植したヒト癌細胞の種類や移植した部位の違いによって動員される骨髄由来線維芽細胞の量が異なっていた。
また、肺癌患者から摘出された肺の血液を分析したところ、骨髄由来の線維芽細胞の前駆細胞が多く存在することも確認した。加えて、この前駆細胞を担癌マウスの心臓内に注射したところ、腫瘍に注射したヒト線維芽細胞が存在することを明らかにした。
癌組織には、骨髄由来だけでなく、血管外膜由来の線維芽細胞も存在する。この血管外膜由来の線維芽細胞を、ヒト癌細胞を移植したマウスに投与して解析した結果、腫瘍体積の増加にヒト血管外膜由来細胞が寄与していることも確認した。
癌組織に動員されたヒト線維芽細胞は、非癌部由来のヒト線維芽細胞と比べ、PDGFに対する走化能が亢進していることも細胞を使った試験で見出した。石井氏は、この結果から、線維芽細胞が癌細胞と接触することで新たな機能を獲得していると考えている。
最後に石井氏は、癌組織を構成する間質細胞は、静的でなく動的な細胞で、癌を理解する上で間質細胞の動態を理解することは重要であると締めくくった。
（2008年5月21日）
CEPはベバシズマブのバイオマーカーとして有望【臨床腫瘍学会2008】
（「日経メディカルオンライン」より）
（「日経メディカルオンライン」より）
抗血管内皮増殖因子（VEGF）抗体ベバシズマブの効果を予測するバイオマーカーとして、骨髄由来の血管内皮前駆細胞(CEP)が有望であり、大腸癌化学療法では末梢循環大腸癌細胞(CTC)が有用であることが確認された。癌研究会有明病院化学療法科の松阪諭氏らが、3月20日から福岡市で開催された第6回日本臨床腫瘍学会学術総会で発表した。
化学療法の効果を予測するバイオマーカーとしては、これまでに末梢循環大腸癌細胞(CTC：circulating tumor cell)や、末梢循環血管内皮細胞(CEC：circulating endothelial cell)、骨髄由来の血管内皮前駆細胞(CEP：circulating endothelial progenitor)が有用であるとの報告がある。
研究グループは、進行大腸癌の標準療法であるFOLFOX4による化学療法を受けた患者30人、FOLFIRIによる化学療法を受けた患者13人、FOLFOX4にベバシズマブを追加した患者21人において、CTC、CEC、CEPの変化を分析し、治療効果との関連性を調べた。
その結果、FOLFOX4あるいはFOLFIRIによる化学療法を受けた患者のうち、効果判定がPRあるいはSDだった患者では、末梢血7.5ml中のCTC数は2週目以降、減少したが、PDの患者では増加する傾向が見られた。また無増悪生存期間は、8～12週目のCTC数が3未満の患者のほうが、3以上の患者に比べて、有意に長いことが示された(p=0.0048)。全生存率も、2週間目のCTC数が3未満のほうが、3以上の患者よりも高かった(p=0.054)。
続いて、FOLFOX4にベバシズマブを追加した患者において、CEP量を分析したところ、PRあるいはSDと判定された患者は、PDの患者よりも、2週目以降、CEP量が高い傾向が見られた。一方、FOLFOX4投与群とFOLFOX4＋ベバシズマブ群において、CECの数に有意な違いは認められなかった。
これらのことから、研究グループは、「大腸癌化学療法にはCTCが、ベバシズマブではCEPが効果を予測する診断法として有用である」と結論付けた。
（2008年5月21日）
トリプルネガティブ乳癌ではCOX2が高発現の可能性【外科学会2008】
（「日経メディカルオンライン」より）
エスロトゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2のどれも発現していない乳癌である、いわゆるトリプルネガティブ乳癌は、予後不良な乳癌といわれている。5月15日から5月17日に長崎市で行われた日本外科学会で、このトリプルネガティブ乳癌で、シクロオキシゲナーゼ2（COX2）遺伝子の発現が上昇していることが埼玉医科大学国際医療センター乳腺部腫瘍科の松浦一生氏によって発表された。
COX2がトリプルネガティブ乳癌治療薬の標的になる可能性が示されたことになる。松浦氏は「乳癌全体を対象にしたCOX2阻害剤の臨床試験ではいい結果は出なかったが、トリプルネガティブ乳癌に絞って臨床試験を行うと良いのかもしれない」と語った。
松浦氏は2003年から2006年までに広島大学病院で手術を行った原発性乳癌患者132人（非浸潤癌12人、浸潤性乳管癌100人、特殊型20人）の検体を対象に、遺伝子増幅法であるリアルタイムPCRを行ってCOX-2遺伝子の発現を調べた。132人中トリプルネガティブ乳癌患者は9人（7％）で、浸潤性乳管癌が7人、特殊型が2人だった。
その結果、トリプルネガティブ乳癌患者の7人で有意にCOX2mRNAの発現が高まっていることを見出した。臨床病理学的予後因子の相関性については、乳癌組織中のCOX2mRNAの発現とグレード、リンパ節転移の有無には明らかな関係はなかった。
（2008年5月8日）
ニューヨーク植物園の研究者ら、世界中の樹木のDNAデータベースの構築を開始
By DEEPTI HAJELA
ニューヨーク市立植物園はランの栽培や展示で有名であるが、同園の研究者は世界中の数多くの植物のDNAを集めることで世界的にリードしている。
今週開催されたミーティングで同植物園のブロンクス川沿いにあるブロンクス植物園がホスト役を務め、向こう2年間で地球規模の生物多様性のカタログを作成するため、さまざまな国々から協力を得たいと報告した。
このプロジェクトは「TreeBOL」あるいは「生きている樹木のバーコード」（tree barcode of life）と呼ばれ、似たようなプロジェクトとして魚の種があるが、この計画も世界中の樹木の遺伝資源を集めようというものである。
DNAのある部分は、小売店で棚に並んでいる商品の価格や産地情報をスキャナーを使った読み取るのに使用されるのと同様のバーコードとして利用できる。しかし、植物や動物ではこのバーコードスキャナーは種を特定できる4の基礎的なDNAブロックを読み取れるようにする見込である。
これによって構築されるデータベースは、世界中に存在する数多くの植物種を同定することができ、その植物がどこに植生しているのか、またどれが絶滅危惧種科などを示すことができる。その結果は人口や開発地域の増加による生育環境の変化などに対応してその保全や保護に結びつけることに活用できる、同植物園のバイオインフォマティクス担当部長（副園長）でこのプロジェクトのコーディネーターの一人であるDamon Little,が述べている。
（以下省略）
