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バイオマーカー・トピックス（No18.2008年6月25日）
バイオマーカーの探索・発見・適応への関心が内外で急速に高まってきています。トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス等のポストゲノミクス研究の急速な進歩と実用化、テーラーメイド医療の進展、癌などの各種疾病の早期発見・診断への関心の高まりなどを背景に、それに寄与できるバイオマーカーが注目されてきているからです。
「バイオマーカー・トピックス」は内外で発信される数多くのニュースや雑誌記事、論文などから適宜選んで、その要約やポイントを日本語で紹介するものです。
皆様の研究活動やビジネスに少しでも役立てばと願っています。
なお、翻訳はサイリックが担当しており、専門用語などは的確でない場合もあることをご容赦ください。また長文の場合はサイリックの判断で一部のみを紹介しています。正確なことは直接原典で確認してください。（多田 丞）
＜目次＞
慶応大学、子宮体がんの発症に関与する遺伝子異常を解明、検査用バイオマーカーに応用目指す 1
ファルマデザイン、創薬研究に向け、たんぱく質の相互作用のデータベースを提供... 2
積水メディカル、抗がん剤副作用の遺伝子診断薬、国内初の承認取得... 4
バイオマーカー・コンソーシアム、「High-Impact Biomarker Opportunities」を開始... 5
大阪産業創造館、「癒し・抗疲労ビジネス開発研究会」を開催... 7
慶応大学、子宮体がんの発症に関与する遺伝子異常を解明、検査用バイオマーカーに応用目指す
慶應義塾大学医学部産婦人科の阪埜浩司バンノコウジ）専任講師らは、子宮体がんの発症に関連するとみられる遺伝子異常を突き止めた。癌関連遺伝子のうち５遺伝子が患者の細胞では一部変化しており、働きも変っていた。早期診断や治療方針の決める手がかりになる可能性もあるともみており、検査用のバイオマーカー（指標）として応用を目指す。
阪埜講師らは、検査で子宮体がんが疑われる25人の協力を得て、検査時の組織を使い、遺伝子の本体であるDNAを調べた。
精密検査で10人が子宮体がんであることが判明。患者5人で損傷したDNAの修復や、細胞増殖等に関する5つの遺伝子で、DNAの炭素と水素の化合物である「メチル基」が過剰にくっついた状態であることがわかった。子宮体がんでない15人ではこうした傾向はなかった。
化合物が過剰にくっつくと遺伝子の働きが抑え込まれて、その遺伝子から作られるはずのタンパク質の量が減る。正常の場合よりも量が少なくなると、細胞が異常に増殖したり、がん化したりする方向に働くことが多いという。
50代以降に多い子宮体がんは、子宮内膜の細胞を調べて「癌が疑われる（疑陽性）」とされた後に、色区組織を取って精密検査をする。ただ、疑陽性の9割ががんではないという。精密検査は痛みが伴いことから敬遠する女性も多く、癌だった場合には進行してしまうことが多い。
細胞を調べる検査の際、並行してDNAの異常メチル化を調べれば、患者負担の減らせ、精密検査尾しなくとも、子宮体がんかどうか判別できるようになるという。
（「日経産業新聞」2008年6月17日付け）
ファルマデザイン、創薬研究に向け、たんぱく質の相互作用のデータベースを提供
創薬ベンチャーのファルマデザイン（本社：東京都中央区八丁堀、社長：古谷利夫）はタンパク質の相互作用尾約4万件集めたデータベース「Dr.PIAS」（ドクターパイアス）を開発した。これオ利用した創薬の受託研究サービスを6月中にも開始する。
（日経産業新聞 2008年6月19日付）
＜参考情報＞
タンパク質間相互作用（PPI）創薬受託（ファルマデザインのHPより）
創薬標的としてのタンパク質間相互作用（Protein-Protein Interactions; PPIs）
近年、タンパク質間相互作用を阻害あるいは誘導することを作用機序とする医薬品の開発が、たいへん注目されてきています。細胞内のシグナル伝達経路を解析し、創薬ターゲットタンパク質を同定する研究においても、タンパク質間の相互作用が疾病の発症に大きく関わっていることが明らかになってきています。その一例として、がん抑制遺伝子産物であるp53とそれをユビキチン化して不活性化するMDM2というタンパク質の間の相互作用を標的とし、それを阻害する低分子化合物の発見があります。
当社では、創薬標的となりうるタンパク質間相互作用を効率的に探索するために独自技術を開発いたしました。そして、開発した技術を用いてPPIを評価し、得られた結果を統合データベースシステム、Dr.PIAS（Druggable Protein-protein Interaction Assessment System）として集約いたしました。このシステムを活用することによって、迅速に創薬標的PPIを見出し、それを阻害する医薬品候補の探索研究に着手しています。
タンパク質相互作用(PPI)
生体内のほとんどのタンパク質は他のタンパク質と物理的接触（相互作用）をして、タンパク質複合体を形成することにより、その生理学的機能を発現します。
Dr.PIAS（Druggable Protein-protein Interaction Assessment System）
Dr. PIASは、創薬標的となりうるPPIを効率よく探索するため、以下の特長と利点を有しています。
Dr. PIASの特長
非常に信頼性の高いデータを収録（物理的接触を伴い、実験的に確認されたPPI データのみに限定して公共データベースや学術文献等から収集）。
現在、約40,000 件（主にヒト、マウス、ラット、ウシ由来のPPIデータ）を収録。
各PPIデータに対して、多種多様な立体構造学的情報、FDA承認薬や相互作用化合物を含む医薬品情報、生物学的情報をもとに独自開発のアルゴリズム・プログラムと公共のソフトウェアを用いて解析した結果を格納
Dr. PIASの利点
疾患に関連するPPIや、すでに研究されている標的タンパク質に関連するPPIなど、様々な目的に応じた、標的PPIの探索解析が可能。
GUIベースで、「タンパク質名」、「遺伝子名」、「疾患名」、「パスウェイ名」、「薬剤名」など様々なキーワードから検索を行うことが可能。
検索結果は、ネットワークによる表示や一覧表示な用途に応じて使い分けが可能非常に信頼性の高いデータを収録（物理的接触を伴い、実験的に確認されたPPIデータのみに限定して公共データベースや学術文献等から収集）。
Dr. PIASのシステム
Dr. PIASの活用例
キナーゼのATP結合サイトでは選択性を出しにくいので、それ以外を標的として狙えそうなPPIはないだろうか…？
＜原著論文＞
Sugaya N, Ikeda K, Tashiro T, Takeda S, Otomo J, Ishida Y, Shiratori A, Toyoda A, Noguchi H, Takeda T, Kuhara S, Sakaki Y, Iwayanagi T (2007) An integrative in silico approach for discovering candidates for drug-targetable protein-protein interactions in interactome data. BMC Pharmacol.7(1): 10. [PubMed:17705877]
積水メディカル、抗がん剤副作用の遺伝子診断薬、国内初の承認取得
積水化学グループの積水メディカル（本社：東京都中央区日本橋、社長：福田睦）は、6月19日、抗がん剤オ投与した際に重い副作用が起きる可能性を遺伝子をもとに調べる試薬の製造販売承認の取得したと発表した。人の遺伝子を調べる対外診断薬は国内では初めて。患者の体質にあ
わせた投薬量や治療方法などを選ぶ「テーラーメード医療」に活かす。
診断薬は米・サードウェイブ･テクノロジー（本社：Madison, WI 53719 CEO：Kevin Conroy）と共同開発した。ヤクルト本社と第一三共が販売する抗がん剤「塩酸イリノテカン」を投与した場合に、副作用オ起こすかどうかを血液から採取した遺伝子で調べる。研究用試薬として一部販売しているが、2008年度ないにも医師が診断に使う体外診断薬として医療機関に供給する。
塩酸イリノテカンは肺癌や大腸癌の治療に使われるが、下痢や嘔吐など重い副作用がある。抗がん剤投与の前に副作用の可能性を判定して治療薬や投与量お調整する。
（日経産業新聞2008年6月20日付）
富士フィルム、立体画像で癌発見
がんの早期診断と治療に向けて、富士フィルムや三菱重工業が患部の状態を正確にとらえる新しい画像技術の実用化を進めている。大学病院と協力して、診断装置で得た膨大なデータから医師の診断を手助けする立体画像システムを作ったり、画像情報をもとに小さながん細胞を見つけだして患部だけを治療する技術だ。高齢化に伴ってがん患者は増えており、早期発見できれば治療率の向上につながる。
富士フィルムはがん発見のための診断ソフトを開発した。体を輪切りにして映すコンピュータ断層撮影装置（CT）の300-500枚の絵から、がんの疑いがある部分をソフトで自動的に選び出す。乳がんの兆候となる石灰化を98％、がん細胞が堅くなったしこりを80％判別できた。
同社はさらに性能向上と対象疾患の拡大を狙って、東京大学病院22世紀医療センター・総合画像情報学講座の吉岡直紀教授特任准教授と共同研究を始めた。吉岡准教授はコンピュータ画面上に、数百から千枚程度のCT画像をもとに作ったヒトの肺や脊髄、心臓を覆う血管網などを立体的に浮かび上がらせるソフトの開発を手がける。病気により臓器と機関の状態の差も簡単にわかる。
富士フィルムのR&D統括本部画像技術センターの志村一男研究担当部長は「画像を三次元にする技術と写真で顔を検出する技術などを組み合わせて、どんな小さながんでも見落とさずに発見できるようにする」という。
三菱重工業は京都大学と共同で画像情報を利用したがんの新しい治療装置を開発した。CTで患部を撮影し、その画像を解析しながら、がん細胞だけに放射線を照射して治療する。機械制御のノウハウを画像診断と治療に応用した。開発した装置は先端医療センター（神戸市）に導入、利用が始まった。同社にとっては約40年ぶりの放射線治療装置参入となる。
京都大学大学院医学研究科の平岡真寛教授は「放射線照射のずれは0.2ｍｍ以下。患者の負担が少ない」と話す。放射線が患部から外れて正常な細胞を傷つける恐れがないうえ、装置に不慣れな医師でも高い治療効果が期待できる。
がんは日本人の死亡原因の3割を占める。高齢化が進み糖尿病などを合併し手術が難しい患者も多い。画像を使ってがんを早く発見できれば手術を避けられることもある。「切らないがん治療が広がれば、5年後には日本の市場が現在の2倍の480億円になる」（三菱重工業）。最先端の画像技術が医療の可能性を広げようとしている。
（日経産業新聞2008年6月20日付）
バイオマーカー・コンソーシアム、「High-Impact Biomarker Opportunities」を開始
（以下、要旨のみ）
診断技術の改善及び疾患などの進展の測定、治療戦略のガイド、新薬開発の加速化、テーラーメイドな標的治療のために開発戦略が強化される。
2008年6月16日、サンディエゴで開催された官民共同の研究組織・バイオマーカーコンソーシアムにおいて「High-Impact Biomarker Opportunities」が組織され、戦略的な取り組みを開始することが発表された。
「ハイ-インパクト・バイオマーカー・オポチュニティ」は、病気の診断の改善やケア、治療など臨床でのバイオマーカーの応用を促進するため、実用的なバイオマーカーの探索や開発、同定、適格化を最優先で取り組もうとするものである。
バイオマーカー・コンソーシアムは、バイオテクや製薬産業、政府、大学研究室、非営利組織などのグループが参加し、バイオマーカーの探索･識別、開発と、それによる新薬承認の加速化に利するために協働する研究開発組織である。特に、癌、炎症性疾患、免疫性疾患、代謝異常、神経疾患等の領域のバイオマーカーに力を入れている。
将来、このコンソーシアムによって実用化されたバイオマーカー・プロジェクトは世界中の研究者に利用可能にするとしている。
バイオマーカーとは、疾病リスク、疾患の発症や進展の診断・評価を根本的に改善することを可能にする生物学的プロセスでの客観的な測定技術であり、それによって適切な治療をガイドするものとなるものである。従って、それらは、さらに新たな治療（薬）の開発や使用を革新するものになるとも期待されている。
例えば、それらは、早期の段階で“go/no go" decisions（治療を始めるべきか否かの決定）についての判断基準となるかもしれないし、治療が進んだ段階でその治療が効果的かどうかを的確に判断できるようになることで、治療費の軽減などに寄与できるようになるかもしれない。
近い将来、バイオマーカーは個人化（テーラーメード化）医療や病気の予知、あるいはより根本的な医療の提供のためのエビデンス・ベース（ED）を提供できるようになるだろう。
NIHの運営委員会の議長で、バイオマーカー･コンソーシアムの執行委員会議長でもあるチャールズA.サンダース、M.D.は「われわれが組織したこのハイ-インパクト・バイオマーカー・オポチュニティこそがそれらの役割を果たすと考えている。医学界を支援すべく、これからの時代の患者の治療や、そのための新しい診断にとって、その中心となるであろう個別化された医療（テーラーメード医療）の実現を目指している。例えば、コレステロールや血糖値などの測定といった過去のバイオマーカーの発見は、その後の医学に著しい進歩をもたらした。今回の科学的研究組織による新しいバイオマーカーの共同研究とそれによる新しいバイオマーカーの適格化は、疾病を評価し治療する場合に、これまで以上の劇的な結果をもたらす見込みが十分にある」と述べている。
バイオマーカー・コンソーシアムは、ハイ-インパクト・バイオマーカー･オポチュニティの役割を明確にするため、いくつかのカギとなる基準を開発している。
１．重要かどうか
公衆衛生にインパクトを与えられるようなバイオマーカーであり、アンメットの医学あるいは科学的な要求や重要性に基づいているかどうか。
２．トランレーショナルかどうか
患者のケア(診断、治療、臨床試験など)に寄与できるように、その開発や承認、応用面において重要な改善をもたらすかどうか。
３．トランスフォーメーショナルかどうか
バイオマーカーの適格化/確認（qualification/validation）プロセスにおける重大なギャップ（実用性）の解消に役立ち、またそのバイオマーカーの開発や同定、適格化が他の診断方法とのトランスフォームを可能とさせるものかどうか。
４．フィイジブル（実現可能）であるかどうか
そのゴールが特定の時間枠の中で達成可能であり、かつ予期された結果をもたらすという合理的な見通しがあるプログラムかどうか。理想的プログラムは、そのバイオマーカーを3年間で適格化できると考えている。
５．実用的であるかどうか
既にある資源（例えば、知的資本、人員、装置、標本、試薬、データなど）を有効活用できるかどうか。
６．資金の獲得ができるかどうか
実現ののために必要とされる資金を提供し、ステークホルダーを支援してくれるものがいるかどうか。
７．コラボラティブかどうか
バイオマーカー・コンソーシアムによって現在までに始められたプロジェクトには、次のものがある。
●FDG-PET、つまり蛍光デオキシグルコース（Fluorodeoxyglucose）-PET（陽電子放射線断層撮影）による肺及びリンパ腫プロジェクト
非ホジキンリンパ腫および非小細胞肺癌で見出される潜在的バイオマーカーとしてのFDG-PETの使用を評価するために。NCIによって実施されている2つの研究。
これらの研究は、治療に対する反応を判断することができるものである。薬剤開発での適応に向けて、NCIの管理の下、アムジェン、アストラゼネカ、ブリストル・マイヤーズ・スクイーブ、ジェネンテック、グラクソスミスクライン、ジョンソン・アンド・ジョンソン、メルク、ファイザー、ワイエスなどが参加して、643万ドルの資金を得て開発を進めている。
●グリセミック（血糖）の影響を予知できるアディポネクチン（Adiponectin）のユーティリィティの評価。 Previously Conducted StudiesからのPooling Existing Clinical Trial Dataを用いて行なわれる研究で、非糖尿病の患者において血糖コントロールを予知できるバイオマーカーとしてのアディポネクチンが有効であるかどうか決定する。これはまた、Ⅱ型糖尿病の患者での peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)アゴニストによる治療、あるいはそのほかの新しい治療薬の開発にも応用できるかどうかも対象となっている。第Ⅱ相試験のデータは、国立糖尿病・消化器病･腎臓病研究所及びクインタイルなどが支援し、グラクソスミスクライン、イーライリリー、メルク、ホフマン･ラ･ロシュなどが参加して行われている治験によって提供されている。
●その他、NHLBIが支援し、アボット、メルク、ファイザーなどが参加しているイメージング・バイオマーカーの研究(95.7万ドル）など、いくつかある。
●バイオマーカー・コンソーシアムは、今年中に少なくとも5～6つの新しいハイ-インパクト・バイオマーカー・プロジェクトを始めることが予定されている。
●また、2009年に開始されるプロジェクトも準備されている
（以下省略）
詳細は、下記サイトから
http://www.biomarkersconsortium.org/index.php?option=com_content&task=view&id=109&Itemid=61
大阪産業創造館、「癒し・抗疲労ビジネス開発研究会」を開催
大阪市の大阪産業創造館では、「抗疲労」ビジネスを国民生活のQOL（生活の質）向上に向けた社会的意義の高い取り組みと捉え、エビデンスに基づいた商品やサービスの開発に取り組む「癒し・抗疲労ビジネス開発研究会」を発足させる。
本研究会では、商品・サービスの開発を目指す企業を対象に、大阪市立大学医学部・２１世紀ＣＯＥプログラム「疲労克服研究教育拠点の形成」の、「抗疲労」に関する科学的・医学的研究により確立された、疲労度の客観的評価法とバイオマーカー、疲労回復や抗疲労に関する商品やサービスの測定・分析方法、実測体験とビジネスへの応用ケーススタディをカリキュラムに取り入れている。商品やサービスづくりに不可欠な理論を学び、具体的な開発をめざしていくものである。
＜開催期間＞2008年6月27日（金）～11月19日（水）（月1回 全6回）
＜参加料金＞60,000円 （消費税込み、交流会費込み）
＜参加者数＞30社（最大60名） なお、参加申込は既に終了している。
＜カリキュラム＞
１）6月27日（金） 疲労を知る（１） 「疲労のメカニズムと抗疲労」
講師：渡辺恭良 氏（大阪市立大学大学院医学研究科システム神経科学
教授）
疲労や疲労が回復する医学的メカニズムと、その計測方法・分析方法、
疲労の予防や疲労と日常生活（食事、運動など）の関係性、現代社会に
おける疲労の問題点と解決方法を学ぶ。
２）7月30日 （水） 疲労を知る（２）「疲労・抗疲労・癒しの脳内メカニズム」
講師： 片岡洋祐 氏（大阪市立大学大学院医学研究科 講師）
脳機能の基本的概念を知り、そこから精神疲労が発生するメカニズムや
抗疲労・癒しにつながる戦略を考える。特に現代社会がかかえるストレス
や精神疲労を脳科学の目で分析し、新しい抗疲労・癒しビジネスのヒント
を探る。
３）8月25日（月） 疲労を測る（１）「疲労マーカーと計測 ～動物実験からヒト研究へ～」
講師：田中雅彰 氏（大阪市立大学大学院医学研究科特任講師）
動物実験からヒト研究の各種疲労マーカーの特徴、その計測方法と注意
点、データの読み方、肉体疲労と精神疲労の実証研究プロセスを学ぶ。
４）9月26日（金） 「疾病・ストレスと疲労」
講師：倉恒 弘彦 氏（関西福祉科学大学教授/ 大阪市立大学大学院医
学研究科客員教授 ）
生活環境ストレスと疲労の関係性、疲労に陥るメカニズムと疲労の評価
法を学ぶ。
５）10月28日（火） 疲労を測る（２） 「疲労計測の実際」
講師：西谷 真人氏（大阪大学循環器内科医師／総医研クリニック院長)
測定のための疲労のさせ方、計測方法、モデル事例を学び、実際に疲労
を計測しプロセスなどを体験する。
６）11月19日（水） ケーススタディ 「抗疲労実証実験モデルの組み立て」
講師：梶本 修身 氏（大阪市立大学大学院医学研究科COE生体情報解
析学講座教授）
実際に対象課題を持ち、抗疲労（癒し）効果を訴求したい商品をもとに、
実証実験モデルを設計する。エビデンス構築の視点から注意点、ヒト試
験の実験モデル構築とポイント、試験結果のアウトプットを学ぶ。
＜注＞研究会参加申込は2008年6月3日に終了している。
