バイオマーカー・トピックス No.2（2008･3･12）

バイオマーカーの探索・発見・適応への関心が内外で急速に高まってきています。トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス等のポストゲノミクス研究の急速な進歩と実用化、テーラーメイド医療の進展、癌などの各種疾病の早期発見・診断への関心の高まりなどを背景に、それに寄与できるバイオマーカーが注目されてきているからです。

「バイオマーカー・トピックス」は内外で発信される数多くのニュースや雑誌記事、論文などから適宜選んで、その要約やポイントを日本語で紹介するものです。

皆様の研究活動やビジネスに少しでも役立てばと願っています。

なお、翻訳はサイリックが担当しており、専門用語などは的確でない場合もあることをご容赦ください。また長文の場合はサイリックの判断で一部のみを紹介しています。正確なことは直接原典で確認してください。（多田　丞）

抗癌剤効果・副作用予測法の現況「ゲノム・遺伝子解析」

西山正彦（埼玉医科大学国際医療センター・トランスレーショナルリサーチセンター・客員教授）

（『がんと化学療法』第35巻第2号・2008年2月号　P194-199）

＜要旨＞

ゲノム科学の進歩は、医学の領域にも大きなインパクトを与えた。薬剤の代謝、分解、作用標的などの遺伝子多型が個々の薬剤応答（効果や有害事象）に大きく影響することが明らかとなり、ここにそれらのゲノム情報をマーカーとして症例個々で至適薬物療法を選択するオーダーメードがん化学療法の戦略が生まれてきた。ゲノミック・マーカーの同定研究は急速に進展し、多くの有力なマーカー（候補）が示されてきた。すでにその一部は臨床実践に取り入れられ、分子標的薬を含むレジメにおいてはバイオマーカーないしはゲノム薬理学的解析は必須のものとなりつつある。しかしながら、焼きうざい応答は複雑系であり、その正確な予測には限界がある。薬剤の代謝や高架の発言には実に多くの因子が関与しており、責任因子(群)も一定ではない。マイクロアレイを用いて包括的指標（遺伝子発現プロフィール）を求める試みにも限界がある。いかにして複数の重要因子を同定しその相互作用を理解して有害事象や高架を予測していくか、ゲノミック・マーカー研究の複雑系に対する挑戦が始まっている。ゲノミック・マーカー研究の現況とがん薬物治療への貢献、その直面する課題について概説した。

＜論文のポイント＞

Ⅰ．分子標的薬とゲノミック・マーカー

・分子標的薬は「がん細胞に特徴的で、その悪性形質・生死に深くかかわる分子」を作用標的として開発された、ないしはされる薬剤である

・数種の分子標的薬の劇的な成功は、実地以下にゲノミック・マーカー解析の有用性とともに個別改良が現実のものとなりつつあることを強く印象付けた。

・その代表例が慢性骨髄性白血病におけるイマチニブと、それに引き続くユニークな分子標的薬（ダサチニブ、ニロチニブなど）である。

・これは、ゲノミック・マーカーの解析に基づく治療選択がたとえ一部であっても、現実のものになったことを意味する。

・ゲノミック・マーカーの解析は薬剤応答の予測の精度のみでなく、有用な医療を生み出す可能性をも有する点で他の応答予測のアプローチとは明確に一線を画す。

Ⅱ．バイマーカー研究の現況

・現在までに個体の薬剤応答に関連することが示された遺伝子多型（ゲノミック・マーカー）は有害事象（副作用）に関連するものと効果に関連するものに大別できる。

・有害事象のマーカー候補には吸収、分解、代謝、排出という薬物体内動態を規定する4過程に関連するものが多い。

・効果のマーカー候補は腫瘍感受性規定因子がその大半を占め、薬剤標的やその関連するパスウェイに含まれる蛋白、さらには薬剤の殺細胞効果にかかわるDNA傷害修復酵素などが中心となっている。

・問題は、これらが実践の場に持ち込めるかである。

・急速な研究の進展と概念の普及は、その実践応用を強力に後押ししている。

・米国食品医薬品局（FDA）は、2005年、下記のような指示を発表し、薬剤基礎開発研究段階から高リスク例・無効例の投与前識別を可能とするマーカーの策定と評価法の確立を進める方向性を明確に打ち出した。

　2005年3月　「Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submission

　2005年4月　「Drug-Diagnostic Co-Development Concept Paper(Draft-Not for implementation)」

　http://www.fda.gov/cder/genomics/whatsNew.htm

　実際に9種の抗がん薬のバイオマーカーを示し、薬剤添付文書に明記するに至っている。http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarker_table.htm

　2006年9月、バイオマーカーの実践的検査システムIVDMIA（in vitro diagnostic multivariate index assays）の確立へ向けてのガイダンス案を発表

　2007年4月、乳がん再発リスクの遺伝子発現解析予測システム「MammaPrint^®」を承認

Ⅲ．直面する課題と今後の展開

・FDAが示したバイオマーカーは、その数も、また対象となる薬剤もあまりに少ない。

・しかも、それらの有用性も決して絶対的なものではない。

・分子標的薬の標的分子は必ずしも有用なバイオマーカーとはならず、決定的なバイオマーカーの確定に至った薬剤はまだ希少である。

・マイクロアレイを用いて包括的指標（遺伝子発現プロフィール）を求める試みも、解析研究の分析方法や結論に大きな不備があることが報告されている。

・薬剤の代謝や効果の発現には実に多くの因子が関与しており、責任因子（群）は一定ではない。

・今後のゲノミック・マーカー研究のテーマは、全体の複雑系に対する挑戦に他ならない。

・研究は単一マーカーによる予測から複合的指標による予測へと進化のステップ刻みつつある。

＜学会等のお知らせ＞

日本バイオインフォマティクス学会・中国四国地域部会

第3回次世代バイオマーカー研究会

高度医療都市を創出する未来技術シンポジウム
先端テクノロジーの総合戦略：がんと感染症を考える

日時：2008年3月17日(月)10:00-17:30・18日(火)9:30-16:40
場所：岡山国際交流センター（岡山市奉還町2丁目2番1号　TEL：086-256-2905）

【招待講演】
　３月１７日（月）
　　奈良先端科学技術大学院大学　教授　 森　浩禎
　　理化学研究所横浜研究所　チームリーダー　畠山眞里子　
　　中国天津医科大学　教授　 　付　　　
　　米国国立がん研究所　腫瘍増殖因子部長　　David S. Salomon（英語講演には通訳が付きます）

　３月１８日（火）
　　札幌医科大学　教授　　　　　　　　　　　黒木由夫
　　大阪大学大学院工学研究科　教授　　　　　明石　満　
　　京都大学化学研究所　助教　　　　　　　　服部正泰

【岡山大学教員の講演】
　大学院自然科学研究科　　　
　　教授　稲垣賢二，准教授　金山直樹，助教　北松瑞生，教授　国枝哲夫，教授　妹尾昌治，教授　田中秀雄、
　　准教授　西原康師，講師　二見淳一郎，特任助教　二見　翠，
　大学院医歯薬学総合研究科　
　　教授　小熊　二，助教　曽我賢彦，教授　土屋友房，
　大学院法務研究科　　教授　山下　登　　　　　　　　　　　　

参加費：無料
参加申し込み：
　　　下記フォームに必要事項をご記入の上、E-mailまたはFaxにてお申し込み下さい。
　　　　　　　　FAX: 086-251-8216
　　　　　　　　E-mail: forum2008@biotech.okayama-u.ac.jp

[参加申し込みフォーム]
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【ご芳名】
【ご所属】
【ご役職】
【連絡先住所】
　TEL:
　FAX:
　E-mail:
【研究会】　17日　出席・欠席　　18日　出席・欠席
【懇親会】　17日　出席・欠席　（懇親会会費2000円）
【日本バイオインフォイマテイクス学会会員の別】　会員・非会員
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なお、御送りいただきました個人情報は本研究会の今後の連絡先としてのみ使用させて頂きますのでご了承いただきたく存じます。

懇親会　3月17日(月)18:00-20:00　（レセプションホール）
　　　　要申込み（会費2000円）※締切り3月3日（月）
　　　　　　　　　　　　　　　　
主催：岡山大学大学院自然科学研究科　
協賛：日本バイオインフォマティクス学会，中国・四国地域部会
後援：岡山大学，岡山県，岡山市，中国経済産業局，(財)岡山工学振興会，岡山県医師会，
　　　　(社)岡山県薬剤師会，日本生物工学会，
　　　　日本生物工学会西日本支部，日本生物化学会中国四国支部，日本農芸化学会中四国支部　　　　　　　　
事務局：岡山大学大学院自然科学研究科機能分子化学専攻医用生命工学講座
　　　　　ナノバイオシステム分子設計学研究室（担当：朝倉・岩田）
　　　　　　　 電話086-251-8265 FAX086-251-8216
　　　　　　　　　　　E-mail： forum2008 AT biotech.okayama-u.ac.jp
ホームページ：　http://www.cyber.biotech.okayama-u.ac.jp/forum2008.html
世話人：妹尾昌治，稲垣賢二，西原康師（岡山大学大学院自然科学研究科）
　　　　　太田　潤（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科）

BIOMARKERS IN CLINICAL TRIALS

（2008年　May 19-21）

Biomarkers: A Distraction or an Essential Drug Development Tool?
Nicholas C. Dracopoli, Ph.D., Vice President, Biomarkers, Centocor R&D, Johnson & Johnson

Biomarker Application in Oncology Clinical Development
Michael Shi, M.D., Ph.D., Director, Biomarker Project Leader, Exploratory Oncology Development, Novartis Pharmaceuticals Corp.

Biomarkers for Clinical Development in Alzheimer Disease and Multiple Sclerosis 
Christine Betard, Ph.D., Senior Director, Global Strategic Drug Development Unit, Quntiles

Predictive Biomarker Strategies in Clinical Drug Development
Michael E. Burczynski, Ph.D., Associate Director, Biomarker Laboratory, Clinical Translational Medicine, Wyeth Research

BIOMARKERS FOR MONITORING RESPONSE TO THERAPY

Biomarkers in Heart Failure and Osteoporosis 
Michael Samoszuk, M.D., Chief Medical Officer, Roche Diagnostics Corp.

Identification of Bcl-2 Family Members as Biomarkers of Response to ABT-263 Treatment 
Stephen Tahir, Ph.D., Research Investigator, Cancer, Abbott Laboratories

PHARMACODYNAMICS BIOMARKERS

Biomarkers for Pharmacodynamics and Patient Stratification
Scott Patterson, Ph.D., Executive Director, Medical Sciences, Amgen Inc.

Value of Pharmacodynamic Biomarker Analysis for the Early Development of Biopharmaceutical Drugs 
Mark Wing, Ph.D., Director, Clinical and Translational Sciences, Huntingdon Life Sciences

PHARMACOGENOMIC BIOMARKERS 

Implementation of Pharmacogenomic Biomarkers into Clinical Practice 
Alan H.B. Wu, Ph.D., Professor, Department of Laboratory Medicine, Director, Clinical Chemistry, Toxicology and Pharmacogenomics Laboratories, University of California, San Francisco

Biomarker Identification for Tumor Stratification and Prognosis by Multi-Scale Systems Biology Models
Andreas Schuppert, Ph.D., Director, Applied Sciences, Bayer Technology Services GmbH

Biomarkers that Predict Risk for Cardiovascular Disease and Response to Statin Therapy
Thomas J. White, Ph.D., Chief Scientific Officer, Celera 

BIOMARKER ASSAY DEVELOPMENT

Fit-for-Purpose Biomarker Validation and Qualification
John A. Wagner, M.D., Ph.D., Executive Director, Clinical Pharmacology, Merck Research Laboratories

35 Years in Biomarkers: The Impact and Development of Analytical Platforms and The Laboratory Experience of Biomarker Analysis Supporting Drug Development
John L. Allinson, FIBMS, Director, Veeda Clinical Research Ltd.

Biomarker Assay Development and Validation Using Multiplexing Technologies
Paul Rhyne, Ph.D., Associate Director, Bioanaytical Sciences, Research and Development, Bristol-Myers Squibb Co.

Strategies to Tackle Matrix Effects in Biomarker Assays 
Ole Lagatie, Ph.D., Scientific Advisor, Bioanalysis, Eurofins Medinet

Efficacy and Mechanism of Action-Based Biomarkers: from Assay Development to Clinical Data 
Raffaella Castoldi, M.S., Head of Analytical Biology, DMPK, Accelera/Nerviano Medical Sciences

Novel Biomarker Assays: from Preclinical Development to Clinical Proof of Concept 
Miro Venturi, Ph.D., Novartis Biologics

Developing Multiplexed Assays on the MesoScale Discovery Platform to Assess Rat Critical Target Organ Toxicities
Katerina Vlasakova, Research Associate, Systems Toxicology, Safety Assessment, Merck Research Laboratories

TOXICITY BIOMARKERS

Genomic Signature Biomarkers for Bile Duct Hyperplasia
Jeffrey F. Waring, Ph.D., Associate Research Fellow, Group Leader, Abbott Laboratories

Comparison of Different Biomarker Endpoints for Carcinogenesis of Aristolochic Acid in Rats 
Tao Chen, Ph.D., Research Toxicologist, Division of Genetic and 
Reproductive Toxicology, FDA/NCTR

The Relative Performance of Nine Preclinical Urinary Biomarkers for Renal Toxicity Across Twenty Exploratory Studies 
Nagaraja Muniappa, Ph.D., Sr. Investigator, Pathology, Safety Assessment, Merck Research Laboratories

BIOMARKERS FOR MOLECULAR DIAGNOSTICS

Strategies for Regulatory Submissions of Early Detection Biomarkers
Thomas F. Soriano, President and Chief Executive Officer, DOCRO, Inc. 

Classification Biomarkers in Psychiatry by “Omic” Approaches 
Enrico Domenici, Ph.D., Director, Molecular Psychiatry, GSK Medicines Research Centre

Incorporating Patient Preferences into Product Design 
Patrick Terry, Co-founder, Director of Industry Relations, Genomic Health, Inc.

Imaging MALDI vs. Histologic Imaging of Cancer of the Colon: A New Diagnostic Paradigm
Paul H. Pevsner, M.D., Research Associate Professor of Pharmacology, New York University School of Medicine

Novel Clinical Diagnostics for Breast Cancer
Yixin Wang, Ph.D., Executive Director, Research & Development, Veridex, LLC., a Johnson & Johnson Company

BIOMARKERS IN TRANSLATIONAL MEDICINE

Organ and Species Comparisons of Metabolic Disease Biomarkers in Mice and Humans 
Andreas Freidig, Ph.D., Senior Scientist, BU Biosciences, TNO, Quality of Life

Alzheimer’s Disease Biomarker Discovery: From Focused Analytes to Open Discovery
Adam J. Simon, Ph.D., Senior Research Fellow, Biomarkers, Integrative Systems Neuroscience, Merck Research Laboratories

Focus Biomarker Qualification: Semantic Applications for Translational Medicine and Their Applicability for Industry, Clinics and Academic Centers of Excellence
Mark Wilkinson, Ph.D., Assistant Professor, Medical Genetics and Bioinformatics, 
James Hogg iCAPTURE Centre

Translating Biomarkers for Clinical Trials
J. Suso Platero, Ph.D., Associate Director, Clinical Biomarkers, Discovery Medicine and Clinical Pharmacology, Bristol-Myers Squibb Co.

COLLABORATIVE INITIATIVES IN BIOMARKER DEVELOPMENT

Developing Biomarkers for Global Health
Yiwu He, Ph.D., MBA, Senior Program Officer, Global Health, Bill & Melinda Gates Foundation

The Biomarker Consortium: A New Approach to Biomarker Discovery and Qualification 
Shawnmarie Mayrand-Chung, Ph.D., J.D., NIH Program Director, The Biomarkers Consortium; Public-Private Partnership Program, Office of Science Policy, Office of the Director, National Institutes of Health